나노 입자 로봇

나노 입자 약동학에서의 생체 내 영상화 및 수학적 모델링

행복 지킴이. 2019. 9. 3. 11:25

나노 캐리어 기반 치료법 ​​및 진단법은 수동적 또는 능동적 표적화 전략을 사용하여화물의 표적화 된 전달을 수행 할 수있는 능력을 고려하여 약물 전달 및 진단 영상화에서 각각 발전을 가져올 가능성을 가지고있다. 그럼에도 불구하고, 지난 10 년 동안의 문헌 검토에 따르면, 종양으로의 생체 내 나노 입자 (NP)-기반 전달 효율은 주사 된 용량의 평균 약 0.7 %에 불과하다 1. 또한, 생체 내 구조 활동 관계 (SAR)에 대한 불충분 한 이해로 NP의 임상 적 번역이 방해를 받았다.


SAR에 대한 이해를 정량적으로 확립하기 위해, 우리는 통합 된 생체 내 영상화와 수학적 모델링 접근법을 사용하여 NP 물리 화학적 특성과 생체 내 생체 분포와 클리어런스 운동학 (2) 사이의 상관 관계를 얻었다. 건강한 암컷 래트에 방사성 표지 된 메조 포러스 실리카 나노 입자 (MSN)를 주사하고 단일 광자 방출 전산화 단층 촬영 / 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT / CT) 영상화 양식을 사용하여 시간에 따라 영상화 하였다.


일련의 이미지를 계산하여 동물의 신체에 걸쳐 다양한 관심 영역 (ROI)에서 방사능 농도 (NP 농도의 대용)를 얻었습니다 (그림 1a). 운동학 데이터는 반-기계적 수학 모델을 개발하는 데 사용되었고 (그림 1b) 중요한 모델 파라미터를 추정하기 위해 비선형 회귀가 수행되었습니다.


생체 내 안정성, 표면 작용 화 능력, 입자 크기, 모양 및 기공 크기를 선택할 수있는 정확한 합성 제어로 인해 MSN이이 연구에 선정되었습니다. 조사 결과, MSN은 투여 경로 (정맥 내 또는 복강 내) 외에 크기, 전하 및 표면 화학이 체계적으로 다양했습니다. 인듐 (111In)-표지 된 MSN에 대한 3 가지 상이한 표면 화학 물질, (1) PEG- 폴리 에틸 레니 민 (PEG-PEI), (2) PEG- 4 급 아민 (PEG-QA) 및 (3) PEG- 트리메틸 실란 (PEG) -TMS).


세 가지 구성 모두 공칭 직경이 50nm이고 평균 공경이 3.5-3.8nm였습니다. 또한, PEG-TMS는 또한 배치 동역학에서 입자 크기의 역할을 조사하기 위해 공칭 직경 25, 90 및 150 nm에 대해 시험되었다. 제타 전위 측정 결과, PEG-TMS MSN은 중성 인 반면, PEG-PEI 및 PEG-QA는 강력하게 양전하를 보였습니다.


도 1c에 도시 된 바와 같이, SPECT / CT 이미지에서 관찰 된 방사능은 ROI의 혈관 구조를 통해 순환하는 NP 및 ROI의 혈관 외 공간에 격리 된 NP에 의해 집합 적으로 생성된다. NP의 제 1 그룹은 여전히 ​​표적 부위로의 전달을 위해 생체 이용 가능한 반면, 제 2 그룹은 표적이 아닌 경우에는 표적이 아닌 부위에 포획된다. MSN의 일반화 된 생물 분포를 기계적으로 설명하기 위해, ROI는 장기에 존재하는 고밀도 또는 저밀도의 생리 학적 트랩에 기초하여 각각 '싱크 형'및 '소스 형'으로 분류되었으며, 여기서 트랩은 생리적 및 해부학 적 기관의 미세 혈관에서 발견되는 성분, 예를 들어 혈관벽 천공, 내피 간 틈 또는 상주 대 식세포 3-4.


기관의 분류는 SPECT / CT 이미지의 정량화로부터 얻은 행동에 의해 검증되었다. 간 및 비장과 같은 싱크대 기관은 혈관 외 공간에서 NP 보유를 야기하는 트랩의 활성으로 인해 시간이 지남에 따라 NP 축적을 보였으며, 따라서 생체 이용률이 상실되었다.


반면, 폐, 복부 대동맥, 근육, 심장 및 뇌 와 같은 소스와 같은 장기에서는 NP 농도가 시간이 지남에 따라 혈액 농도 동역학과 유사하게 감소하여 소스와 같은 장기의 NP가 갇히지 않고 맥관 구조. 다양한 ROI의 MSN 농도 역학은 다음과 같은 이중 지수 함수와 그 변형으로 모델링되었습니다.


Ci (t) = A ∙ (e–kout, i ∙ t – e –kin, i ∙ t) (1) 여기서 Ci는 장기 i의 NP 농도이고, A는 시간 t에서 감소 단계의 역 외삽 된 농도입니다. = 0이고, kin, i 및 kout, i는 각각 NP의 흡수 및 제거 속도 상수를 나타낸다.


또한, 약동학 적 파라미터를 추정하기 위해, 하나의 구획 PK 모델을 심장 농도 동역학 데이터 (전신적 혈액 동역학에 대한 대용)에 적용 하였다 (도 1d, e). 적합 농도-시간 곡선은 MSN 크기, 표면 화학, 제타 전위 및 투여 경로가 전신 역학에 미치는 영향을 보여줍니다.


두 투여 경로 모두에서, 심장 농도-시간 곡선 곡선 아래의 면적은 입자 크기에 대해 강한 음의 선형 의존성을 나타내었고, 이는 작은 크기가 MSN의 전신 생체 이용률과 더 큰 상관 관계가 있음을 시사한다. 또한, 흡수 속도 상수의 경향은 ip 주사 후 NP의 복막 공동 흡수가 입자 크기와 무관하며, 전신 생체 이용률은 주로 제거 속도 파라미터의 함수라는 것을 제안 하였다.


반감기 (t1 / 2) 결과는 더 작은 크기가 더 긴 t1 / 2와 관련되고, 혈류에 들어갈 때, MSN 동역학은 투여 경로와 무관하다는 것을 나타냈다. 이 결과는 임상 번역에 필요한 MSN의 생체 내 안정성을 강조합니다. 배설과 관련하여, 투여 경로에 관계없이, 다른 크기의 TMS- 코팅 된 MSN은 비슷한 양으로 배설되었다. 마지막으로, 양으로 하전 된 입자는 더 빨리 배출되는 경향이있었습니다.


이 연구를 통해 우리는 MSN의 비 침습 이미징 기반 약동학 분석을 시연하고 전임상 개발 및 임상 번역에 필요한 SAR을 확립했습니다.

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